După 30 de ani, oamenii de știință au în sfârșit un medicament pentru o boală cerebrală mortală

Agenția Federală a Medicamentelor (FDA) din Statele Unite a aprobat primul medicament care vizează direct boala Alexander, o tulburare neurologică devastatoare care afectează mai puțin de o persoană dintr-un milion. Dezvoltat prin decenii de cercetare, Zanvastro a demonstrat rezultate promițătoare în studiile clinice, stabilizând funcția motorie și chiar îmbunătățind mișcarea la unii pacienți.

---

FDA a aprobat primul medicament conceput pentru a trata direct boala Alexander, o tulburare neurologică extrem de rară care afectează progresiv sistemul nervos și poate fi fatală. Tratamentul, numit Zanvastro, reprezintă un progres major pentru pacienții care anterior nu aveau alte opțiuni decât să își gestioneze simptomele, potrivit Science Daily.

Boala Alexander poate interfera cu mișcarea, gândirea și funcțiile automate ale corpului, cum ar fi respirația și ritmul cardiac. Zanvastro este primul și singurul tratament modificator al bolii aprobat pentru această afecțiune, ceea ce înseamnă că vizează un proces biologic subiacent responsabil pentru boală, în loc să amelioreze pur și simplu efectele acesteia.

Medicamentul a apărut în urma a peste trei decenii de cercetări științifice la Școala de Medicină Veterinară a Universității din Wisconsin-Madison și la Centrul Waisman. O mare parte din această muncă a avut loc în laboratorul lui Albee Messing, profesor emerit de bioștiințe comparative și fost director al Centrului Waisman, ale cărui descoperiri au contribuit la realizarea tratamentului. Ionis Pharmaceuticals a colaborat la dezvoltarea medicamentului.

Studiile clinice au oferit rezultate încurajatoare. Pacienții care au primit Zanvastro au prezentat, în general, stabilizarea funcției motorii, iar unii au prezentat îmbunătățiri ale capacității de mișcare.

„Aceasta este o zi minunată și mult așteptată de comunitatea bolnavilor de boala Alexander”, spune Messing.

Boala Alexander: o tulburare cerebrală rară și devastatoare

Boala Alexander afectează mai puțin de una din fiecare milion de persoane din întreaga lume. Deși extrem de neobișnuită, consecințele sale pot fi severe, cu simptome care interferează treptat cu activitățile zilnice și funcțiile esențiale ale organismului.

Persoanele cu această tulburare pot dezvolta convulsii, își pot pierde abilitățile de dezvoltare dobândite anterior, pot întâmpina dificultăți tot mai mari la mers sau la mișcare și pot avea dificultăți la vorbire sau înghițire. Unele dezvoltă, de asemenea, o presiune periculos de crescută în interiorul creierului.

Boala nu urmează un curs unic și previzibil. Simptomele pot apărea pentru prima dată în timpul copilăriei, al copilăriei sau al maturității, iar severitatea și progresia lor pot diferi în funcție de momentul în care apare afecțiunea.

Timp de decenii, medicii au putut oferi îngrijiri și tratamente de susținere pentru a ameliora simptomele individuale, dar nu aveau niciun medicament aprobat capabil să vizeze boala în sine.

O descoperire neașteptată a dezvăluit cauza genetică

Descoperirea poate fi atribuită cercetării efectuate de Messis împreună cu Michael Brenner, profesor emerit de neurobiologie la Universitatea din Alabama, Birmingham. La sfârșitul anilor 1990, munca lor a identificat modificările genetice responsabile de boala Alexander, oferind oamenilor de știință o țintă biologică specifică pentru dezvoltarea de tratamente.

Descoperirea a început cu un rezultat neașteptat la șoareci de laborator.

Messing și Brenner au modificat genetic șoareci pentru a produce cantități neobișnuit de mari dintr-o proteină cunoscută sub numele de proteină acidă fibrilară glială (GFAP). Această proteină se găsește în mod normal în astrocite, celule specializate care ajută la susținerea și menținerea funcției sănătoase a creierului și a măduvei spinării.

Spre surprinderea cercetătorilor, șoarecii modificați au dezvoltat depozite anormale de proteine ​​în creier. Aceste depozite au apărut în interiorul astrocitelor și semănau foarte mult cu anomaliile distinctive observate la persoanele cu boala Alexander.

„Am creat, fără să vrem, un șoarece care producea aceste leziuni clasice ale bolii Alexander”, spune Messing.

Depozitele anormale, numite fibre Rosenthal, sunt o caracteristică definitorie a tulburării. Studii genetice suplimentare efectuate pe persoane diagnosticate cu boala Alexander au confirmat că mutațiile genei responsabile de producerea GFAP au fost cauza principală.

„Aceasta a oferit o strategie evidentă și specifică pentru terapie – proteina GFAP”, explică Messing.

Identificarea cauzei genetice a simplificat mult diagnosticarea afecțiunii. În loc să se bazeze pe biopsii cerebrale invazive pentru a căuta anomalii tisulare caracteristice, medicii ar putea utiliza teste genetice dintr-o probă de sânge pentru a identifica mutațiile asociate cu boala.

Oamenii de știință dezvoltă un medicament care vizează acumularea de proteine ​​dăunătoare

Odată ce cercetătorii au înțeles rolul GFAP, următoarea lor provocare a fost găsirea unei modalități de a reduce producția acesteia și de a preveni acumularea de niveluri dăunătoare ale proteinei în celulele creierului.

Messing și-a unit forțele cu Tracy Hagemann, profesor asociat de cercetare la Centrul Waisman, pentru a crea modele îmbunătățite ale bolii Alexander la rozătoare. Aceste modele au reprodus mai fidel caracteristici importante ale tulburării, oferind oamenilor de știință o modalitate de a investiga potențiale tratamente înainte de a le testa pe oameni.

Echipa s-a concentrat pe o idee simplă: dacă un nivel excesiv de GFAP contribuie la boală, reducerea cantității produse ar putea ajuta la protejarea sistemului nervos.

În colaborare cu Ionis Pharmaceuticals, cercetătorii au studiat o tehnologie cunoscută sub numele de oligonucleotide antisens (ASO).

Aceste tratamente utilizează fragmente scurte, special concepute, de material genetic pentru a interfera cu instrucțiunile pe care celulele le folosesc pentru a fabrica anumite proteine. În loc să vizeze fiecare proteină dintr-o celulă, un ASO poate fi conceput pentru a reduce producția uneia specifice.

Pentru boala Alexander, ținta respectivă a fost GFAP.

Tratamentul experimental a produs rezultate promițătoare la rozătoare, ceea ce a susținut decizia de a continua testele pe oameni. Un studiu clinic a început în vara anului 2021.

Zanvastro folosește aceeași strategie specifică. Prin limitarea producției de GFAP, medicamentul își propune să reducă acumularea proteinei înainte ca aceasta să poată provoca daune suplimentare.

Deoarece tratamentul trebuie să ajungă la sistemul nervos central, acesta se administrează printr-o injecție în canalul spinal. Injecția este administrată de un profesionist medical calificat o dată la trei luni.

Studiile clinice arată îmbunătățiri ale mersului și mișcării

Studiul clinic efectuat pe oameni a furnizat dovezi că scăderea GFAP ar putea oferi beneficii semnificative persoanelor care trăiesc cu boala Alexander.

Ionis Pharmaceuticals a efectuat studiul internațional în 13 centre clinice, înscriind 54 de pacienți pentru a evalua siguranța și eficacitatea tratamentului.

După ce au primit Zanvastro timp de puțin peste un an, pacienții tratați au demonstrat viteze de mers semnificativ mai bune decât pacienții care nu primiseră medicamentul.

Rezultatele au indicat, de asemenea, că tratamentul ar putea stabiliza funcția motorie, un rezultat important pentru o tulburare progresivă care poate submina constant capacitatea unei persoane de a se mișca independent. Unii participanți au observat îmbunătățiri ale performanței motorii.

Aceste descoperiri au contribuit la stabilirea Zanvastro ca primul tratament aprobat pentru modificarea procesului patologic subiacent în boala Alexander, în loc să se concentreze exclusiv pe ameliorarea simptomelor.

Aprobarea FDA acoperă persoanele cu boala Alexander pe întregul spectru de vârstă, de la copilărie până la vârsta adultă.

Se așteaptă ca Zanvastro să devină disponibil în Statele Unite în săptămânile următoare aprobării. În afara Statelor Unite, accesul la medicament se va face printr-un acord de licență între Ionis Pharmaceuticals și Recordati, o importantă companie farmaceutică cu sediul în Italia.

O călătorie științifică de 30 de ani oferă o nouă speranță

Pentru Messing și colegii săi, aprobarea reprezintă punctul culminant a peste 30 de ani de cercetare, începând cu investigații de bază asupra biologiei celulelor creierului și ducând în cele din urmă la un tratament pentru pacienți.

Ceea ce a început ca o descoperire neașteptată la șoareci modificați genetic a ajutat la dezvăluirea cauzei unei boli extrem de rare, a transformat modul în care medicii o diagnostichează și a pus bazele dezvoltării unui medicament.

Realizarea este, de asemenea, un exemplu de cercetare translațională, procesul de transformare a descoperirilor făcute în laboratoare în tratamente care pot aduce beneficii directe pacienților.

De-a lungul acestei călătorii, persoanele care trăiesc cu boala Alexander și familiile acestora au jucat un rol esențial prin sprijinirea cercetării și participarea la studii.

„Întregul program de cercetare nu ar fi fost posibil fără sprijinul și participarea comunității de pacienți și familii, cărora le vom fi mereu recunoscători”, spune Messing.