Oamenii de știință descoperă celule care înșală moartea și refac țesuturi afectate

Oamenii de știință au descoperit o populație de celule care pot iniția procesul de moarte celulară programată, pot supraviețui acestuia și apoi pot ajuta la reconstrucția rapidă a țesuturilor deteriorate. Descendenții acestora devin mult mai rezistenți la deteriorarea viitoare, dezvăluind un mecanism care ar putea îmbunătăți vindecarea, dar ar putea, de asemenea, ajuta la reapariția cancerelor după tratament, scrie Science Daily.

Cercetătorii au descoperit un mecanism de supraviețuire celulară care ajută la regenerarea țesuturilor grav deteriorate și ar putea dezvălui, de asemenea, de ce unele tipuri de cancer reapar după tratament.

Țesuturi precum pielea, împreună cu straturile epiteliale care acoperă și căptușesc multe organe, au o capacitate remarcabilă de a se reconstrui după leziuni extinse. Oamenii de știință știu despre acest răspuns, numit proliferare compensatorie, de aproximativ o jumătate de secol. Cu toate acestea, modul exact în care celulele reușesc să declanșeze o regenerare atât de dramatică a rămas un mister.

Fenomenul a fost documentat pentru prima dată în anii 1970, când cercetătorii au expus larvele de muscă la doze mari de radiații. În ciuda deteriorării majore a țesutului epitelial, larvele au reușit să regenereze aripi complet funcționale. Răspunsuri regenerative similare au fost observate de atunci la multe specii, inclusiv la oameni.

Acum, cercetătorii de la Institutul de Știință Weizmann spun că au identificat un mecanism molecular care ajută la explicarea modului în care funcționează acest proces. Studiul lor, publicat în Nature Communications , indică un rol surprinzător al caspazelor, enzime cunoscute cel mai bine pentru că ajută la distrugerea celulelor.

În loc să promoveze pur și simplu moartea celulară, caspazele pot ajuta, aparent, anumite celule să devină rezistente la moarte. Acești supraviețuitori pot apoi participa la reconstrucția țesutului deteriorat și pot chiar deveni mai bine echipați pentru a rezista la leziuni viitoare. Aceeași capacitate, însă, ar putea avea un dezavantaj periculos. Celulele canceroase pot exploata acest mecanism de supraviețuire, contribuind potențial la tumori care reapar într-o formă mai agresivă și mai rezistentă la tratament.

Descoperirea ar putea ajuta, în cele din urmă, cercetătorii să dezvolte abordări care să încurajeze repararea țesuturilor sănătoase, reducând în același timp riscul de recurență a cancerului.

Când mecanismul morții celulare promovează supraviețuirea

Una dintre principalele modalități prin care organismul elimină celulele nedorite este prin apoptoză, o formă atent controlată de „sinucidere” celulară. Celulele pot intra în apoptoză atunci când îmbătrânesc, se deteriorează sau primesc semnale moleculare care le spun că timpul lor a expirat.

Procesul implică mai multe enzime caspază. O caspază inițiator activează mai întâi calea, urmată de caspaze efectoare care descompun proteinele din interiorul celulei condamnate.

În ultimele două decenii, însă, cercetătorii au descoperit că caspazele apoptotice nu se limitează la uciderea celulelor. Lucrările oamenilor de știință din întreaga lume, inclusiv cele din laboratorul profesorului Eli Arama din cadrul Departamentului de Genetică Moleculară al lui Weizmann, au arătat că aceste enzime pot participa și la procese biologice esențiale pentru viață.

Arama, un cercetător timpuriu al acestor funcții neletale ale caspazei, a suspectat că acestea ar putea contribui și la proliferarea compensatorie.

Găsirea celulelor care încep să moară, dar supraviețuiesc

Pentru a investiga, o echipă condusă de Dr. Tslil Braun din laboratorul lui Arama a recreat experimentul clasic care inițial a relevat proliferarea compensatorie. Cercetătorii au expus larvele de musculițe de fructe la radiații ionizante, dar de data aceasta au folosit instrumente genetice moderne pentru a urmări regenerarea țesutului epitelial mult mai detaliat.

„Ne-am propus să identificăm celulele care apasă butonul de autodistrugere, dar care supraviețuiesc oricum”, explică Braun. „Pentru a face acest lucru, am folosit un senzor întârziat care raporta despre celulele în care caspaza inițiator fusese activată, dar care totuși supraviețuiau iradierii. Așa am descoperit o populație de celule pe care am numit-o celule DARE. Aceste celule nu numai că au supraviețuit iradierii – s-au multiplicat, au reparat țesutul deteriorat și au regenerat aproape jumătate din acesta în 48 de ore.”

Descoperirea a ridicat o altă întrebare. Dacă celulele DARE au reprezentat aproape jumătate din țesutul reparat, de unde provine restul?

Cercetătorii au descoperit un al doilea grup de celule care erau, de asemenea, rezistente la moarte. Aceste celule, numite celule NARE, diferă într-un mod important: caspaza lor inițiatoare nu fusese niciodată activată.

„Am identificat o altă populație de celule rezistente la moarte, dar spre deosebire de celulele DARE, acestea nu au prezentat nicio activare a caspazei inițiatorie. Le-am numit celule NARE”, spune Braun. „Deși celulele NARE contribuie în cele din urmă la regenerarea țesuturilor, ele nu o pot face singure: Când am eliminat celulele DARE din sistem, proliferarea compensatorie a dispărut complet. De asemenea, am descoperit că celulele muribunde din țesut joacă un rol în explozia de regenerare – celulele DARE au fost activate de semnale de la vecinii lor muribunzi.”

Cum scapă celulele DARE de condamnarea la moarte

Echipa a investigat apoi de ce celulele DARE ar putea supraviețui nivelurilor de radiații care au provocat apoptoza celulelor din apropiere.

Ei au descoperit că procesul morții începe în mod normal în interiorul celulelor DARE. Caspaza inițiator se activează, dar calea se oprește apoi înainte ca caspazele executoare să poată finaliza distrugerea celulei.

„Am observat că, deși caspaza inițiator este activată în aceste celule, procesul de moarte celulară se oprește acolo și nu progresează la etapa următoare”, explică Arama. „Am bănuit că o proteină cunoscută sub numele de motor molecular este responsabilă pentru acest lucru – aceasta poate lega caspaza inițiator de membrana celulară, împiedicând-o să activeze caspazele executoare. Într-adevăr, atunci când am redus la tăcere această proteină motorie, celulele DARE au continuat să moară, iar regenerarea țesuturilor a fost afectată. Supraactivarea aceleiași proteine ​​motorii a fost anterior legată de creșterea tumorii canceroase, ceea ce sugerează că acesta ar putea fi unul dintre mecanismele care permit celulelor canceroase să evite apoptoza.”

Această conexiune este deosebit de importantă deoarece tratamentele pentru cancer, cum ar fi radiațiile, funcționează adesea prin deteriorarea celulelor tumorale suficient de mult pentru a declanșa autodistrugerea lor.

Supraviețuirea radiațiilor poate face celulele mai greu de ucis

Tumorile care reapar după radioterapie sunt adesea mai agresive și mai dificil de tratat. Prin urmare, cercetătorii au vrut să știe dacă celulele care au supraviețuit unei doze inițiale de radiații își pot transmite rezistența generațiilor viitoare de celule.

„Am vrut să înțelegem dacă rezistența la moarte este moștenită de descendenții celulelor rezistente la moarte care au supraviețuit iradierii inițiale”, spune Arama. „Am descoperit că atunci când același țesut este iradiat a doua oară, numărul de celule care mor în primele ore este jumătate din cel observat după prima iradiere, iar majoritatea celulelor moarte aparțin populației NARE. Cu alte cuvinte, s-a constatat că descendenții celulelor DARE sunt excepțional de rezistenți – de șapte ori mai rezistenți la moartea celulară decât celulele din țesutul original. Acest lucru ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care tumorile recurente devin mai rezistente după radiații.”

Constatările sugerează că supraviețuirea unui atac inițial poate lăsa o moștenire biologică durabilă. Descendenții celulelor DARE au fost mult mai dificil de distrus decât celulele din țesuturile care nu au suferit niciodată prima expunere la radiații.

Această trăsătură ar putea fi extrem de utilă atunci când țesutul sănătos trebuie să se recupereze după o leziune. În cazul cancerului, însă, același avantaj de supraviețuire ar putea permite celulelor periculoase să persiste în ciuda tratamentului.

O buclă de feedback menține regenerarea sub control

Regenerarea rapidă prezintă o altă provocare. Celulele trebuie să se înmulțească suficient pentru a înlocui ceea ce s-a pierdut, dar această creștere trebuie să se oprească în cele din urmă. Altfel, un răspuns de reparare s-ar putea transforma într-o proliferare necontrolată.

În etapa finală a studiului, cercetătorii au descoperit un sistem de semnalizare între celulele DARE și NARE care pare să mențină acest echilibru.

„Celulele DARE promovează creșterea celulelor NARE din apropiere, aparent prin secreția de semnale de creștere”, notează Arama. „La rândul lor, celulele NARE secretă semnale care inhibă creșterea celulelor DARE. De fapt, am descoperit o buclă de feedback negativ între cele două populații de celule care previne creșterea excesivă.”

Acest schimb permite celor două populații de celule să susțină regenerarea, limitând în același timp creșterea excesivă.

De la repararea țesuturilor la tratamentul cancerului

Experimentele au fost efectuate pe musculițe de fructe, așa că vor fi necesare cercetări suplimentare pentru a determina cât de strâns funcționează aceleași mecanisme la oameni. Cu toate acestea, modelele de musculițe de fructe au ajutat în mod repetat oamenii de știință să descopere procese biologice fundamentale despre care s-a descoperit ulterior că au paralele importante la oameni.

„Sperăm că, așa cum s-a întâmplat adesea cu modelele de musculițe, cunoștințele dobândite aici pot fi traduse într-o înțelegere a mecanismelor care echilibrează creșterea și conferă rezistență la moartea celulară în țesuturile umane”, conchide Arama. „Multe tipuri de cancer își au originea în celulele epiteliale care și-au pierdut controlul normal al creșterii, iar multe tratamente tradiționale împotriva cancerului urmăresc să le provoace autodistrugerea prin apoptoză. Constatările noastre deschid calea pentru înțelegerea motivului pentru care astfel de tratamente eșuează uneori și cum ar putea fi îmbunătățite. Rezultatele indică, de asemenea, noi modalități prin care am putea fi capabili să accelerăm regenerarea benefică a țesutului sănătos după leziuni.”

Prin urmare, descoperirile evidențiază două fațete ale aceluiași sistem biologic de supraviețuire. Un mecanism care permite țesutului sănătos să se recupereze după daune devastatoare ar putea fi valorificat pentru a îmbunătăți vindecarea. În același timp, înțelegerea modului în care celulele canceroase pot profita de acest mecanism ar putea dezvălui noi strategii pentru prevenirea supraviețuirii tumorilor la tratament și a reapariției acestora.